龙8国际娱乐城电脑版:校领导出访菲律宾和泰国

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  • 时间:2019-01-06 17:46
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线粒体是细胞的能量工厂,其布局完好性和功效稳定性对维持细胞的能量与物质代谢至关首要——特别是当细胞遇到代谢压力的时分。细胞内有一系列机制来维持线粒体的布局和功效,其中之一就是线粒体状态的静态调控:线粒体经由进程交融或分裂,应答细胞所处的代谢压力。只管其机制还有待于进一步说明,但人们已发觉,当有些线粒体布局遭到毁坏,有氧呼吸才能降低,细胞能够经由进程增进这局部线粒体和正常的线粒体交融完成“收购与重组”,藉此维持线粒体功效的完好以抵抗代谢压力,维持代谢稳态。细胞或将毁坏重大线粒体予以消化,即线粒体自噬(mitophagy)。细胞还经常遇到营养物质缺少的景遇,如氨基酸的匮乏,然而细胞怎样感想这些压力并调治线粒体的状态以维持代谢稳态还知之甚少。

在氨基酸中,谷氨酰胺是一类含量丰盛,功效首要的非必须氨基酸,其功效能够概括为两个次要方面。其一是经由进程谷氨酰胺酵解道路天生α-酮戊二酸间接进入线粒体的柠檬酸循环介入有氧呼吸和分解代谢。经由进程柠檬酸循环,谷氨酰胺还可进一步转化为乙酰辅酶A等前体介入如脂质分解等分解代谢反映。二是维持细胞的氧化复原均衡,肃清活性氧自由基(ROS - reactive oxygen species):谷氨酰胺的代谢产品谷氨酸间接介入了谷胱甘肽的分解,或被氧化增进NADPH的分解。总效果是为细胞提供了复原力以及分解代谢所需求的物质和能量。

恰是因为谷氨酰胺如此首要的功效,在某些前提下,特别是在肿瘤结构中,谷氨酰胺被大批消耗而处于很低的程度,以至被称为“前提性必须氨基酸”,用以维持肿瘤细胞快捷的成长和增殖(这一点与肿瘤细胞对葡萄糖的大批消耗有些类似)。人们发觉,在缺少谷氨酰胺的情形下,线粒体交融被明显地加强了,细胞经由进程这种体式格局加强呼吸链的运转效率,进步线粒体产能的才能以度过危机,这一功效被以为在肿瘤发展进程中具有首要的作用。然而,这一进程中的谷氨酰胺感想器尚不清楚明了。只管大批研讨已表白mTORC1是细胞内的多种氨基酸的感想器,但并未发觉mTORC1有调治线粒体状态的功效。

日前,龙8国际娱乐城电脑版性命科学学院林圣彩教学课题组在Cell Research杂志上在线揭晓了题为Glutaminase GLS1 senses glutamine availability in a non-enzymatic manner triggering mitochondrial fusion的研讨论文,发觉了细胞感应谷氨酰胺并调治线粒体状态的感想器,更新了人们对线粒体状态的静态调治和代谢稳态调治体式格局的意识。

在这项研讨中,研讨人员起首证清楚明了是谷氨酰胺自身而不是其上下游的某个代谢产品的缺失惹起了线粒体的交融。为了证实这一点,他们经由进程应用一系列转变细胞内谷氨酰胺代谢道路两头产品程度的体式格局。他们进一步发觉谷氨酰胺酶(glutaminase 1 - GLS1, 行将谷氨酰胺这一底物转化成α-酮戊二酸的酶)是细胞的谷氨酰胺感应器,在缺失了GLS1的细胞中,谷氨酰胺的缺少没法惹起线粒体的交融(图1)。

图GLS1缺失的细胞没法响应谷氨酰胺缺失并惹起线粒体交融

敲低GLS1(siGLS1-1#和siGLS1-2# - 两种自力的siRNA)或野生型(siScr - 对比siRNA)的MEF细胞培养在齐全培养基(NM)或谷氨酰胺缺失的培养基(QD)中,其线粒体状态由TOM20的抗体(绿色)默示。

有意思的是,谷氨酰胺感想器GLS1在此进程中施展了其非酶功效:导入谷氨酰胺酶活气缺失的GLS1仍能够惹起正常的线粒体交融。相反地,导入GLS1的四聚化——被以为是该酶联合谷氨酰胺所必须——的突变体就没法弥补GLS1的缺失,细胞中的线粒体就不克不及举行交融,表白是GLS1的底物联合的布局域自身介导了感知谷氨酰胺的程度。

林圣彩教学课题组还在新发觉的GLS1作为谷氨酰胺感想器这一份子模子下观察了谷氨酰胺缺少的情形下线粒体交融消除ROS的征象,证清楚明了敲低GLS1,或导入不克不及惹起线粒体交融的GLS1突变体,谷氨酰胺缺少能惹起重大的细胞内ROS程度升高。

该研讨不单阐述了谷氨酰胺酶GLS1作为谷氨酰胺感想器的份子机制,还显现了谷氨酰胺酶GLS1作为代谢酶之外的又一首要生物学功效,即非酶功效,与他们实验室之前发觉葡萄糖酵解通路中的醛缩酶(aldolase)是感知葡萄糖程度的感想器份子,如出一辙。需求指出的是,只管该研讨也显现了线粒体交融因子MFN2是谷氨酰胺缺少情形下介入GLS1介导的线粒体交融的首要因子,然而GLS1怎样调治MFN2并调治线粒体交融的最终机制还有待进一步说明。

总的来说,林圣彩组的该项发觉为往后连接GLS1到MFN2的相干信号传送份子机制有着重大的意义,届时人们对线粒体状态的静态调治和代谢稳态调治的体式格局体式格局将会有更新更片面的意识。

该论文的通信作者为龙8国际娱乐城电脑版性命科学学院林圣彩教学及其课题组的博后张宸崧博士。

论文链接:https://www.nature.com/articles/s41422-018-0057-z

(性命科学学院)

责任编辑:黄伟彬